Gli insiemi di Fos codificano e modellano mappe spaziali stabili nell'ippocampo

May 29, 2024

Natura volume 609, pagine 327–334 (2022)Citare questo articolo

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Nell'ippocampo, le mappe spaziali sono formate da cellule di posizione mentre si pensa che le memorie contestuali siano codificate come engrammi1,2,3,4,5,6. Gli engrammi vengono tipicamente identificati dall'espressione del gene precoce e immediato Fos, ma si sa poco sui modelli di attività neurale che guidano e sono modellati dall'espressione di Fos negli animali comportamentali7,8,9,10. Pertanto, non è chiaro se i neuroni ippocampali che esprimono Fos codificano anche mappe spaziali e se l'espressione di Fos è correlata e influenza caratteristiche specifiche del codice del luogo11. Qui abbiamo misurato l’attività dei neuroni CA1 con l’imaging del calcio monitorando l’induzione di Fos nei topi che eseguivano un compito di apprendimento spaziale dipendente dall’ippocampo nella realtà virtuale. Abbiamo scoperto che i neuroni con elevata induzione di Fos formano insiemi di cellule con attività altamente correlata, mostrano campi di posizionamento affidabili che affiancano uniformemente l'ambiente e hanno una sintonizzazione più stabile nel corso dei giorni rispetto alle cellule vicine non indotte da Fos. Confrontando le cellule vicine con e senza funzione Fos utilizzando un approccio di perdita di funzione genetica sparsa, scopriamo che i neuroni con funzione Fos interrotta hanno un'attività meno affidabile, una ridotta selettività spaziale e una minore stabilità nell'arco della giornata. I nostri risultati dimostrano che le cellule indotte da Fos contribuiscono ai codici di luogo dell'ippocampo codificando mappe accurate, stabili e spazialmente uniformi e che Fos stesso ha un ruolo causale nel modellare questi codici di luogo. Gli insiemi di Fos possono quindi collegare due aspetti chiave della funzione dell'ippocampo: gli engrammi per le memorie contestuali e i codici di luogo che sono alla base delle mappe cognitive.

L'ippocampo contiene cellule engramiche che hanno un ruolo privilegiato nella codifica e nel recupero dei ricordi4,12. Le cellule engramiche sono tipicamente identificate dall'espressione del fattore di trascrizione Fos13 inducibile dall'attività durante la codifica di un ricordo7 e la loro attivazione sincrona può innescare un robusto richiamo della memoria8,14. Vi sono prove crescenti che i neuroni definiti dall’espressione Fos trasportano informazioni sul contesto che possono essere utilizzate per formare associazioni durature, ad esempio, tra un ambiente specifico e un risultato avversivo. Inoltre, l'ippocampo contiene cellule di luogo che codificano le mappe spaziali di un ambiente e si ritiene che supportino la memoria spaziale e la navigazione2,3,15,16.

Nonostante i ruoli dei neuroni engram e delle cellule di posizione nelle memorie dell'ippocampo, si sa molto poco sulla relazione tra queste cellule, in parte a causa della difficoltà nel correlare l'espressione di Fos ai precedenti schemi di attività neurale durante il comportamento5,11,17,18,19,20 ,21 e perché i neuroni ippocampali che esprimono Fos non sono stati ampiamente caratterizzati nei tipici paradigmi di apprendimento spaziale utilizzati per studiare le cellule di posizione. Abbiamo quindi cercato di chiarire i modelli di attività neurale che guidano l'espressione di Fos nell'ippocampo dei topi che eseguono un compito di memoria spaziale.

È interessante notare che la relazione tra attività neurale e Fos è bidirezionale. Oltre a fungere da marcatore di neuroni comportamentalmente rilevanti, una volta indotto, Fos agisce come un regolatore critico dei programmi di espressione genetica che controllano le modifiche cellulari, sinaptiche e dei circuiti che a loro volta regolano l'attività della rete11,22,23,24. Tuttavia, mentre sia le teorie dell'engramma che quelle della mappa cognitiva indicano che la plasticità sinaptica avviene per stabilizzare le memorie dell'ippocampo25,26, pochi studi hanno indagato la funzione di Fos come via d'accesso ad una comprensione più profonda dei meccanismi di formazione, consolidamento e recupero della memoria.

Verso questo obiettivo, abbiamo recentemente dimostrato che Fos orchestra la plasticità inibitoria specifica del tipo cellulare nella regione CA1 dell'ippocampo e che la funzione Fos è richiesta per l'apprendimento spaziale dipendente dall'ippocampo nel labirinto acquatico di Morris24. Questi risultati suggeriscono che Fos potrebbe modulare i codici di luogo, data la nota influenza dell'inibizione sull'attivazione delle cellule di luogo e il probabile ruolo delle cellule di luogo nell'apprendimento spaziale16,27,28. Tuttavia, restava da determinare se Fos avesse effettivamente un ruolo attivo nella regolazione degli aspetti della funzione delle cellule di luogo durante la navigazione spaziale.